O câncer colorretal (CCR) é uma neoplasia maligna originada no cólon ou no reto, com etiologia multifatorial que envolve predisposição genética, fatores ambientais e alterações moleculares progressivas. A patogênese do CCR segue predominantemente a via da carcinogênese do adenoma ao carcinoma, impulsionada por mutações em genes como APC , KRAS e TP53 , além de instabilidade microssatélite em casos associados à síndrome de Lynch. Do ponto de vista epidemiológico, é uma das principais causas de morte por câncer globalmente, com incidência crescente, especialmente em países ocidentalizados, correlacionada a dietas ricas em gorduras e carnes processadas, sedentarismo e obesidade.
Como é realizado o diagnóstico e estadiamento do câncer colorretal?
O rastreamento precoce, por meio de colonoscopia e pesquisa de sangue oculto nas fezes, é essencial para a redução da mortalidade, permitindo a detecção de lesões precursoras e tumores em estágios iniciais. O diagnóstico é confirmado histologicamente após biópsia e métodos complementares como colonografia por TC podem ser utilizados quando a colonoscopia não está disponível. A classificação TNM determinante para o prognóstico e decisão terapêutica. A dosagem do antígeno carcinoembrionário (CEA) é útil no prognóstico e monitoramento da resposta ao tratamento, assim como a identificação de biomarcadores como RAS, BRAF e MSI-H/dMMR orientam a escolha terapêutica e preveem a resposta ao tratamento sistêmico. O tratamento inclui abordagem cirúrgica curativa nos objetivos iniciais, enquanto a doença avançada requer estratégias multimodais, incluindo quimioterapia baseada em fluoropirimidinas, terapias-alvo contra EGFR e VEGF, além de imunoterapia para casos com instabilidade de microssatélites.
Confira abaixo as informações relevantes que a farmacêutica e professora da pós-graduação de Farmácia Oncológica, MSc. Simara Artico, tem a dizer sobre mutações relacionadas ao câncer colorretal.
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Estudo BREAKWATER: qual seu impacto no tratamento do câncer colorretal metastático BRAF V600E?
O estudo BREAKWATER trouxe dados inovadores sobre a combinação do inibidor de BRAF encorafenibe e o anticorpo monoclonal anti-EGFR cetuximabe com quimioterapia como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer colorretal metastático (CCRm) portadores da mutação BRAF V600E. Anteriormente, a combinação de encorafenibe e cetuximabe demonstrou eficácia em linhas avançadas de tratamento no estudo BEACON, mas sua aplicabilidade em primeira linha ainda não havia sido amplamente estudada. O ensaio clínico global BREAKWATER randomizou 479 pacientes entre três braços: encorafenibe + cetuximabe (EC), encorafenibe + cetuximabe + FOLFOX (EC+FOLFOX) e terapia padrão. No entanto, devido a uma alteração no protocolo, o braço EC foi encerrado, direcionando o foco para a comparação entre EC+FOLFOX e SOC. O estudo avaliou desfechos primários como taxa de resposta objetiva e sobrevida livre de progressão, além de desfechos secundários como tempo para resposta e sobrevida global.
Os resultados do BREAKWATER demonstraram que a combinação EC+FOLFOX conferiu uma melhora estatisticamente significativa na taxa de resposta objetiva em comparação com a terapia padrão (60,9% vs. 40,0%, odds ratio=2,443; P=0,0008). A resposta foi rápida e sustentada, sendo observados os primeiros sinais de benefício precocemente no tratamento. Embora a análise de sobrevida global ainda esteja em fase inicial, os dados preliminares sugerem uma tendência de benefício prolongado no braço EC+FOLFOX. Além disso, a sobrevida livre de progressão foi superior em relação ao grupo controle, indicando um potencial novo padrão de cuidado para pacientes com CCRm BRAF V600E. Esses achados são particularmente relevantes, pois essa mutação está associada a um prognóstico desfavorável e resistência ao tratamento convencional.
O que os dados de segurança do estudo BREAKWATER revelaram?
A segurança da combinação terapêutica é um dado extremamente importante na avaliação de alternativas terapêuticas! Eventos adversos graves relacionados ao tratamento ocorreram em 37,7% dos pacientes no braço EC+FOLFOX e em 34,6% no braço da terapia padrão, mostrando um perfil de toxicidade semelhante entre os grupos. Os efeitos adversos mais comuns incluíram neutropenia, diarreia e fadiga, consistentes com os perfis conhecidos de encorafenibe, cetuximabe e FOLFOX. Importante destacar que não foram identificados novos sinais de segurança, o que reforça a viabilidade do esquema combinado para uso clínico. A possibilidade de manejo adequado dos eventos adversos torna essa terapia uma alternativa viável e eficaz para pacientes com CCRm BRAF V600E.
Qual a importância da mutação BRAF V600E no câncer colorretal?
Como complemento ao que foi explicado pela professora Samira no vídeo acima, a mutação BRAF V600E é um dos marcadores moleculares mais relevantes no câncer colorretal metastático, associada a um fenótipo mais agressivo e resistência às terapias convencionais. Pacientes com essa mutação geralmente apresentam menor sobrevida e resposta reduzida à quimioterapia isolada. Por isso, o desenvolvimento de estratégias terapêuticas direcionadas, como a combinação de inibidores de BRAF e EGFR, representa um avanço significativo no tratamento desse subgrupo de pacientes. Estudos anteriores, como o BEACON CRC, já haviam demonstrado benefícios dessa abordagem em segunda linha, mas a inclusão do esquema combinado em primeira linha, como proposto no BREAKWATER, pode redefinir as diretrizes terapêuticas para esses pacientes.
Existem outras abordagens terapêuticas promissoras e inovadoras para o câncer colorretal?
Além do BREAKWATER, outros estudos recentes trouxeram avanços significativos no tratamento do câncer colorretal. O estudo DEEPER avaliou a combinação de quimioterapia FOLFOXIRI com cetuximabe versus bevacizumabe em pacientes com RAS-BRAF selvagem. Os resultados demonstraram aumento da sobrevida livre de progressão (de 12 para 15 meses) e sobrevida global (de 40 para 50 meses), sugerindo uma alternativa terapêutica robusta. Já o inibidor pan-RAS RMC-6236, em fase 1 de testes, mostrou taxa de resposta de 30% e sobrevida livre de progressão de 8,5 meses no câncer de pâncreas, destacando-se como uma potencial inovação também no CCRm.
Novidades no diagnóstico: como a detecção de doença residual molecular pode impactar a prática clínica?
A detecção de DNA tumoral circulante (ctDNA) vem ganhando destaque como uma ferramenta para a identificação de doença residual molecular (MRD). O estudo BESPOKE CRC avaliou o papel do ctDNA na estratificação do risco de recorrência em pacientes com câncer colorretal estágio II/III. Os resultados indicam que a presença de ctDNA pós-cirurgia está fortemente correlacionada com recorrência tumoral, sugerindo que essa tecnologia pode auxiliar na personalização da terapia adjuvante. A incorporação de testes de MRD na rotina clínica pode permitir abordagens terapêuticas mais precisas, evitando toxicidades desnecessárias e otimizando o seguimento de pacientes.
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Referências
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Kopetz, S. et. al. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E–Mutated Colorectal Cancer. New England Journal of Medicine. 2019 Oct 24; 17 (381): 1632-1643. DOI: 10.1056/NEJMoa1908075
Napolitano, S. et. al. Antitumor Efficacy of Dual Blockade with Encorafenib + Cetuximab in Combination with Chemotherapy in Human BRAFV600E-Mutant Colorectal Cancer. Clin Cancer Res. 2023 Jun 13;29 (12):2299-2309. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-3894. PMID: 37040395; PMCID: PMC10261917.
ASCO. (2025). Abstract 242114: [Final analysis of modified (m)-FOLFOXIRI plus cetuximab versus bevacizumab for RAS wild-type and left-sided metastatic colorectal cancer: The DEEPER trial (JACCRO CC-13).]. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium.
ASCO. (2025). Abstract 241161: [Circulating tumor DNA for detection of molecular residual disease (MRD) in patients (pts) with stage II/III colorectal cancer (CRC): Final analysis of the BESPOKE CRC sub-cohort]. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium.
UpToDate. Epidemiology and risk factors for colorectal cancer (2025).
UpToDate. Clinical presentation, diagnosis, and staging of colorectal cancer (2025).
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