Fique por dentro: FDA aprova tislelizumab para o tratamento de câncer esofágico
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- há 23 horas
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Antes das atualizações, vamos definir o carcinoma espinocelular esofágico?
O carcinoma espinocelular esofágico (CEC) é uma neoplasia maligna originada da diferenciação escamosa do epitélio esofágico, caracterizada por comportamento localmente agressivo e potencial metastático significativo. Representa uma das duas principais histologias do câncer de esôfago, predominando nas regiões médias e superiores do órgão, especialmente em populações com elevada exposição a fatores de risco como etilismo crônico, tabagismo, ingestão de alimentos muito quentes e deficiência nutricional, particularmente de vitaminas antioxidantes. Do ponto de vista histopatológico, o CEC pode apresentar graus variados de diferenciação celular, com formação de pontes intercelulares e pérolas córneas em casos bem diferenciados.
A progressão tumoral envolve frequentemente a infiltração da parede esofágica, estruturas mediastinais adjacentes e linfonodos regionais, sendo comum o diagnóstico em estágios avançados. O manejo terapêutico é multidisciplinar e depende da extensão da doença, podendo incluir esofagectomia, quimiorradioterapia neoadjuvante ou definitiva, e, mais recentemente, imunoterapia em cenários refratários ou metastáticos. A sobrevida global permanece limitada, especialmente nos casos diagnosticados tardiamente, ressaltando a importância da detecção precoce e da estratificação prognóstica precisa por métodos como a endoscopia com biópsia e a tomografia por emissão de pósitrons (PET-CT).
O que você precisa saber sobre o tislelizumabe 👇
Mecanismo de ação: O tislelizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado da classe IgG4 kappa, que inibe de forma seletiva e com alta afinidade o receptor de morte celular programada-1 (PD-1), bloqueando suas interações com os ligantes PD-L1 e PD-L2. Essa inibição restaura a atividade funcional das células T, promovendo a reativação da resposta imune antitumoral previamente suprimida pelo microambiente tumoral.
Farmacocinética: seu volume de distribuição é de aproximadamente 6,42 litros, meia-vida de eliminação prolongada de cerca de 24 dias e depuração estimada em 0,153 L/dia, compatível com o perfil esperado para imunoglobulinas terapêuticas.
Monitoramento recomendado: A avaliação basal inclui função hepática, renal, tireoidiana e cardiovascular, bem como a triagem para infecção por hepatite B, dados os riscos de reativação viral durante o tratamento imunossupressor. Durante o tratamento, devem ser monitorados: parâmetros laboratoriais e sinais clínicos de toxicidades imunomediadas, como colite, pneumonite, distúrbios endócrinos (incluindo hipofisite e disfunções tireoidianas), hepatite autoimune, além de reações relacionadas à infusão.
Quais as características do estudo RATIONALE-306?
O estudo RATIONALE-306 foi um ensaio clínico multicêntrico, global, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, que incluiu 649 pacientes com CEC esofágico irressecável ou metastático. Os pacientes foram randomizados para receber tislelizumabe (200 mg por via intravenosa a cada três semanas) ou placebo, em combinação com quimioterapia baseada em platina e fluoropirimidinas (5-FU, capecitabina) ou paclitaxel, conforme escolha do investigador. A platina foi administrada por até seis ciclos, enquanto os outros agentes podiam ser mantidos conforme a resposta clínica. Tislelizumabe ou placebo podiam ser descontinuados após dois anos, desde que houvesse resposta completa, parcial ou doença estável. O estudo teve como desfecho primário a sobrevida global, com desfechos secundários incluindo sobrevida livre de progressão, taxa de resposta objetiva segurança e qualidade de vida. A análise estratificada considerou biomarcadores como o CPS (Combined Positive Score) e TAP (Tumor Area Positivity), permitindo subanálises robustas.
Quais foram os principais resultados de eficácia do estudo para a população geral?
Para a população total do RATIONALE-306, os resultados revelaram uma melhora estatisticamente significativa na sobrevida global com a adição de tislelizumabe à quimioterapia padrão. A mediana de SG foi de 17 meses no braço experimental versus 11 meses no grupo controle (HR 0,66; IC 95%: 0,54–0,80). Houve também benefício em sobrevida livre de progressão, com mediana de 7,3 versus 5,6 meses (HR 0,62; IC 95%: 0,52–0,75). A taxa de resposta objetiva foi superior com a combinação (63% vs. 42%), sugerindo não apenas maior controle da doença, mas também respostas mais duradouras. Esses achados reforçam a eficácia do bloqueio de PD-1 quando combinado à quimioterapia citotóxica, possivelmente devido à sinergia imunomoduladora promovida pelo tratamento combinado. A ampla representatividade geográfica e étnica do estudo confere validade externa significativa aos dados, sendo uma evidência sólida para adoção clínica em diferentes realidades.
Como a expressão de PD-L1 impactou os desfechos clínicos no RATIONALE-306?
A análise de subgrupos com CPS ≥1 foi particularmente relevante, dado que a aprovação do tislelizumabe está condicionada à expressão de PD-L1. Entre os 480 pacientes com CPS ≥1, observou-se ganho expressivo em sobrevida global (mediana de 17 vs. 10 meses; HR 0,66; IC 95%: 0,54–0,81). A sobrevida livre de progressão também foi superior (7 vs. 6 meses; HR 0,58; IC 95%: 0,46–0,72), bem como a ORR (58% vs. 36%). Tais dados corroboram o papel do PD-L1 como biomarcador preditivo de resposta à imunoterapia nesse contexto. Além disso, o seguimento prolongado (mediana de 43 meses) confere robustez às conclusões e sugere durabilidade da resposta imunomediada. Esses achados reforçam a necessidade da avaliação rotineira de CPS no diagnóstico de pacientes com CEC esofágico avançado, visando a estratificação terapêutica baseada em biomarcadores.
Qual é a relevância do biomarcador TAP ≥1% nos resultados do estudo?
Além do CPS, a positividade da área tumoral (TAP) foi utilizada como biomarcador adicional para análise de subgrupo. Em pacientes com TAP ≥1%, a mediana de sobrevida global foi de 17 meses com tislelizumabe versus 10 meses com placebo (HR 0,66; IC 95%: 0,54–0,81). A sobrevida livre de progressão também mostrou ganho (7 vs. 6 meses; HR 0,56; IC 95%: 0,45–0,70), com uma ORR de 58% frente a 36%. Esses dados indicam que tanto CPS quanto TAP são parâmetros válidos para predição de benefício clínico com tislelizumabe, embora o CPS tenha sido utilizado como critério de elegibilidade para aprovação regulatória. O uso integrado desses biomarcadores pode, futuramente, refinar ainda mais a seleção de pacientes candidatos à imunoterapia, maximizando o custo-benefício da intervenção.
Por que o estudo RATIONALE-306 é considerado um divisor de águas no tratamento do CEC esofágico?
O RATIONALE-306 trouxe evidência robusta de que a combinação de tislelizumabe com quimioterapia proporciona ganhos substanciais e clinicamente relevantes na sobrevida global e livre de progressão em pacientes com CEC esofágico avançado. A magnitude do benefício, aliada ao perfil de segurança favorável, à validade externa do estudo e à aplicabilidade prática do tratamento, consolida essa abordagem como novo padrão de cuidado. O reconhecimento regulatório pelo FDA reforça seu impacto e acelera sua adoção em protocolos clínicos internacionais. O estudo representa mais um passo na consolidação da oncologia de precisão, com foco em biomarcadores e na individualização do cuidado oncológico.
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Referências
Xu J et al. Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (RATIONALE-306): a global, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2023 May;24(5):483-495. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00108-0. Epub 2023 Apr 17. Erratum in: Lancet Oncol. 2024 Mar;25(3):e102. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00018-4. PMID: 37080222
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