Figura 1. A administração de doses intermitentes em bolus de um medicamento com faixa terapêutica estreita expõe o paciente a níveis tóxicos e ineficazes durante os períodos de pico e vale, respectivamente
Você precisa entender o que é a concentração em estado estacionário, quanto tempo leva para atingi-la e por que ela é crucial no desenvolvimento de medicamentos?
Neste artigo, responderemos às perguntas mais frequentes sobre a concentração de estado estacionário, explicando seu significado, o tempo necessário para alcançá-la e sua importância fundamental no desenvolvimento e otimização de tratamentos medicamentosos.
O que é a concentração em estado estacionário?
A concentração em estado estacionário (Css) ocorre quando a quantidade de um fármaco que é absorvida pelo organismo se equilibra com a quantidade que está sendo eliminada, seja por administração contínua ou por doses repetidas.
Uma maneira simples de entender esse conceito é imaginar que seu irmão deixou uma caixa de chocolates no escritório. Você não resiste e come dois chocolates. No dia seguinte, você repõe os chocolates, para que ele não perceba. Em outro momento, ao notar que ele saiu novamente, você pega três chocolates e os substitui mais tarde.
Com o tempo, os chocolates entram em um estado estacionário, ou seja, a quantidade de chocolates na caixa não muda de um dia para o outro. Para cada chocolate consumido, um novo é colocado no lugar, mantendo a quantidade constante. A taxa de entrada é igual à taxa de eliminação.
Na farmacocinética, os "chocolates" representam as moléculas do fármaco, e elas são repostas no corpo – por meio de novas doses – na mesma taxa em que são eliminadas. A concentração em estado estacionário é o ponto em que a quantidade de fármaco no organismo permanece estável.
Para a maioria dos medicamentos, o estado estacionário é atingido após quatro a cinco meias-vidas, desde que as doses sejam administradas regularmente. Isso ocorre independentemente do número de doses, do tamanho das doses ou do intervalo entre elas. A meia-vida, por sua vez, é o tempo necessário para que metade do fármaco seja eliminada do corpo.
Vamos simplificar o conceito de estado estacionário de um fármaco:
Para simplificar, vamos supor que administramos uma dose a cada meia-vida. Se uma única dose for administrada a cada meia-vida, metade da primeira dose será eliminada do corpo antes da próxima dose. Assim, após a segunda dose, haverá 1,5 dose no corpo. Metade disso é eliminado e a próxima dose é administrada, o que significa que agora existem 1,75 doses no corpo. Na dose #5 (após cinco meias-vidas), haverá cerca de duas doses no corpo, o que significa que uma dose inteira é eliminada a cada intervalo de dosagem. Se continuarmos a administrar com a mesma frequência, a quantidade que administramos será eliminada durante cada intervalo de administração. Como resultado, as concentrações do medicamento no corpo permanecem constantes (estáveis).
Outra maneira de pensar sobre o estado estacionário:
Após a Dose 1: Restam 0,5 doses no final do intervalo entre as doses. Isso significa que estamos em um estado estacionário de 50%.
Após a Dose 2: Existem 1,5 doses no corpo, então metade é eliminada para deixar 0,75 doses (75% em estado de equilíbrio).
Após a Dose 3: Existem 1,75 doses no corpo, então metade é eliminada para deixar 0,875 doses (88% do estado de equilíbrio).
Após a Dose 4: Existem 1,875 doses no corpo, então metade é eliminada para deixar 0.9375 doses (94% em estado estacionário).
Após a Dose 5: Existem 1,9375 doses no corpo, então metade é eliminada para deixar 0,96875 (97% em estado estacionário).
Em 97%, consideramos que estamos em estado estacionário aproximado, onde a taxa de entrada é igual à taxa de eliminação em uma dose por intervalo de dosagem.
Como você calcula a concentração média em estado estacionário?
Infelizmente, não é tão fácil quanto contar chocolates em uma caixa; existem muitas fórmulas que são usadas para calcular vários parâmetros farmacocinéticos - e a partir daí, a concentração média em estado estacionário. Mas uma maneira muito simples de lembrar é que a Css média é a exposição total (AUC) ao longo de um intervalo de dosagem dividido pela duração do intervalo de dosagem.
A dose de ataque pode acelerar o tempo para o estado estacionário?
Para um medicamento com meia-vida curta, o estado estacionário é alcançado muito rapidamente. Mas digamos que você tenha um medicamento com meia-vida longa e um paciente que precisa atingir um efeito terapêutico rápido - por exemplo, um paciente em tratamento intensivo que precisa de antibióticos. Como você pode obter esse efeito sem ter que esperar dias ou semanas? A má notícia é que sempre leva a mesma quantidade de tempo para atingir o estado estacionário: quatro a cinco meias-vidas. A boa notícia é que você ainda pode obter um efeito terapêutico mais rapidamente com uma dose de ataque. Uma dose de ataque é uma dose mais alta administrada no início do tratamento. Ainda levará as habituais quatro a cinco meias-vidas para atingir o estado estacionário, mas a concentração inicial estará mais próxima da concentração final no estado estacionário - o que significa que o efeito terapêutico acontecerá mais rápido.
O que afeta a concentração média em estado estacionário?
A concentração no estado estacionário pode flutuar dependendo de muitos fatores. Vamos falar sobre três dos principais:
1. Intervalo de dosagem
O intervalo de dosagem afeta a concentração no estado estacionário de forma proporcional. Quanto mais freqüentemente o medicamento for administrado, maiores serão os valores de concentração no estado estacionário.
2. Dose
Da mesma forma, doses maiores aumentarão os valores de Css e doses menores os diminuirão. A dose necessária para atingir e manter o estado estacionário depende da taxa de depuração do medicamento, que por sua vez pode ser afetada pela fisiologia do paciente.
3. Eliminação do fármaco
A eliminação dos fármacos conhecido como clearence (CL) determina a taxa em que um fármaco é eliminado do corpo. Quanto mais lenta for a eliminação, mais do fármaco permanecerá no sistema e maior será a Css (e vice-versa). Fatores demográficos podem alterar a taxa de liberação de drogas de um paciente, que então altera o Css. O peso do paciente, suas funções excretórias e metabólicas e outros medicamentos que estão tomando podem causar flutuações. Por exemplo, digamos que alguém tem insuficiência renal. Quando eles recebem um medicamento que é eliminado principalmente pelos rins, a concentração em estado estacionário desse medicamento será maior do que seria para alguém com função renal saudável que está recebendo a mesma dosagem.
Como o estado estacionário se aplica aos estudos de fármacos?
Em estudos conduzidos em populações especiais e em estudos para avaliar as interações medicamentosas, pode ser necessário realizar o monitoramento terapêutico quando as concentrações do medicamento atingirem o estado estacionário. Compreender o estado estacionário também é importante para escolher a dose certa e o intervalo de dosagem para atingir uma concentração de estado estacionário desejada - e para determinar quanto tempo levará para as exposições terapêuticas serem alcançadas durante a dosagem repetida ou contínua, uma vez que pode levar várias doses para um medicamento para obter benefício terapêutico.
Conclusões
Uma boa compreensão do estado estacionário é útil, uma vez que este valor é fundamental em alguns estudos de fármacos. Esses conceitos também são essenciais na seleção de uma dose e frequência de dosagem apropriadas para atingir concentrações seguras e terapêuticas de fármacos em pacientes. A concentração no estado estacionário pode ser afetada por vários fatores, desde o peso do paciente até a frequência das doses, e embora você possa acelerar os efeitos terapêuticos de um medicamento com uma dose de ataque, não é possível acelerar o tempo para o estado estacionário.Você tem mais perguntas sobre como a concentração em estado estacionário é usada no planejamento da posologia dos fármacos? Contate-nos para tirar suas dúvidas.
Gostou deste conteúdo? Compartilhe com seus colegas farmacêuticos e siga-nos para mais informações detalhadas sobre medicamentos e práticas farmacêuticas!
Siga-nos no Instagram @propositocursos
Referência:
Chan YK, Sim DSM (2015) Steady-State Principles. Em: Chan Y., Ng K., Sim D. (eds) Pharmacological Basis of Acute Care. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-319-10386-0_6
